192年,袁绍于公孙瓒在界桥交战,公孙瓒兵强,于是钜鹿太守李邵等人叛离了袁绍去投奔公孙瓒。袁绍派董昭去任巨鹿太守,董昭到任后,假传袁绍的檄文,斩杀了图谋不轨的郡中大姓孙伉等人,一郡皆惊。董昭随即安抚了巨鹿郡,这种做法得到了袁绍的称赞。这时,魏郡太守栗攀被士兵杀害,袁绍又让董昭去任魏郡太守。当时魏郡郡中大乱,人数上万名敌军,派使者前来要求做买卖。董昭表面上答应,暗地里使用离间计,并趁机征讨,两天内三传捷报。
194年,因董昭的弟弟董访在张邈军中,而张邈与袁绍有矛盾,袁绍听信谗言想要治董昭的罪。于是,董昭要求去晋见汉献帝,借机脱离袁绍,半路上却被张杨留在了河内。这时,曹操统领兖州,想借道去朝见汉献帝,张杨起初不肯,但在董昭的劝说下最终答应。董昭还为曹操写信联络李傕、郭汜等人。
195年,汉献帝东归,到达安邑。董昭随张杨前往迎接,被拜为议郎。
196年,汉献帝到达洛阳,韩暹、杨奉、董承等人不和,相互争权。董昭假做了一封曹操的书信拉拢杨奉,杨奉非常高兴,劝诸将共同上表封曹操为镇东将军,董昭升为符节令。不久,曹操来朝见汉献帝,向董昭问计,董昭建议曹操迁走汉献帝,曹操依计将汉献帝迎往许昌。杨奉等人不满,出兵阻拦,但被击败,投靠于袁术。
198年,董昭升任河南尹。这时张杨被部下所杀,曹操派董昭去拉拢张杨的残部,董昭顺利完成任务,升为冀州牧。
199年,曹操派刘备去征讨袁术,董昭暗地里出言劝阻,认为刘备不可信任,曹操并没有改变主意,不久刘备果然占据徐州造反。曹操亲自征讨击败了刘备,调董昭作徐州牧。
200年,袁绍将颜良进攻东郡,董昭改任魏郡太守,随曹操征讨颜良。
204年,曹操平定冀州,围攻邺城,董昭写信劝降邺城守将春卿。邺城平定后,董昭被任命为谏议大夫。
207年,曹操远征乌桓,运粮困难,在董昭的建议下开凿了平虏、泉州二渠入海通运,解决了运粮问题。曹操上表封董昭为千秋亭侯,转拜司空军祭酒。董昭建议恢复五等爵位,并游说群臣,建议给曹操加九锡。后来曹操接受的魏公、魏王的称号,都是董昭所创制的。
219年,关羽包围樊城,孙权秘密联系曹操,群臣认为应该保密,唯独董昭认为应该把消息泄漏给关羽,使关羽、孙权相互猜忌,促成内讧。曹操依计行事,关羽果然犹豫不决,不久因东吴的偷袭而失败。
220年,曹丕继承王位,董昭被任命为将作大匠。同年,曹丕称帝,董昭升为大鸿胪,位列九卿,进封右乡侯。
221年,董昭升任侍中,并分出封邑赐其弟董访为关内侯。
222年,曹休出兵伐吴,曹丕担心,欲下诏制止,董昭劝阻,后来曹休果然获胜。曹丕亲征,在董昭的建议下避免了部队被水淹没,曹丕称赞董昭有张良、陈平那样的见识。
224年,董昭改封成都乡侯,拜太常。同年,董昭改任光禄大夫、给事中,随皇帝东征。
226年,董昭回朝,拜太仆。
227年,曹睿继位,董昭进封乐平侯,食邑1000户,转任卫尉。
230年,董昭开始代理司徒的工作。
232年,董昭被正式任命为司徒,他上表陈述不良风气的弊端。魏明帝曹睿下诏,斥免了诸葛诞、邓飏等人。董昭去世,享年81岁,谥曰定侯,儿子董胄继嗣。