嘉平三年(251年)司马懿死。司马师承父职,以抚军大将军身份辅政。
嘉平四年(252年)春正月,升为“大将军”,加侍中、持节、都督中外诸军、录尚书事。以诸葛诞、毌丘俭、王昶、陈泰、胡遵为都督,任命王基、州泰、邓艾、石苞为州郡,卢毓、李丰裳选举,傅嘏、虞松参计谋,钟会、夏侯玄、王肃、陈本、孟康、赵酆、张缉预朝议。
嘉平五年(253年)五月,吴国孙亮的太傅诸葛恪带了大军来攻打“合肥新城”(合肥西北三十里的一个小而坚固的新城,满宠所造)。司马师命令镇东将军毋丘俭与扬州刺史文钦,用深沟高垒、以逸待劳的方法抵抗诸葛恪。诸葛恪因欲战不得,而羁留在合肥新城的城郊有好几个月,终于粮尽退兵,在归途中被埋伏在合榆镇的文钦杀得惨败。
正元元年(254年)春正月,曹芳和中书令李丰、后父光禄大夫张缉、黄门监苏铄、永宁署令乐敦、冗从仆射刘宝贤企图让太常夏侯玄代替司马师辅政。司马师知道后,以企图“废易大臣”的为由,就把他们连同夏侯玄全部抓来,都灭了三族。秋九月,司马师以“天子已长,却不理朝政,整日只知道与小优郭怀、袁信等人裸袒淫欢”为由,奏请皇太后郭氏废少帝曹芳,押往山东临淄的“齐国”,再度作所谓齐王。秋十月,司马师以“长辈不可继承晚辈”为理由,奏请皇太后郭后,出面主张,立魏明帝的一个侄儿、与曹芳辈分相同的高贵乡公曹髦,曹髦这时候的年龄是十四岁。司马师扶立了曹髦以后,把嘉平六年十月改为正元元年十月。
正元二年(255年)春正月,镇东大将军毌丘俭、扬州刺史文钦举兵作乱,并把自己的四个儿子当成人质送到东吴,向孙亮讨好,却并未得到东吴的大力支援。春一月,毌丘俭、文钦集合了五、六万人渡过淮河由寿春向西进发,没有办法直捣洛阳,或占领许昌,却走到了项县(河南项城)就停住了。司马师吩咐监军王基带领前锋部队扎在“南顿”,对毋丘俭、文钦监视,另派诸葛诞带领豫州的兵,进攻寿春;派胡遵带领青州、徐州的兵,斜出谯县与今日的商丘之间,断绝毋丘俭、文钦从项县回归寿春的路。司马师自己亲率主力,屯聚在汝阳。另外,司马师又叫邓艾,带了一万多名“泰山诸军”,到乐嘉县,做出不堪一击的样子,引诱毋丘俭、文钦出击。毋丘俭果然就叫文钦来打邓艾,司马师就指挥大股骑兵,从后面袭击文钦,文钦大败。毋丘俭在项县城里听到消息,慌忙弃城而走。这一走,全军不可收拾。他毋丘俭本人在走到慎县以后,躲在河旁的草丛里面,被老百姓射死。这个老百姓,姓张名属。文钦一口气逃往了东吴。毋丘俭的小弟弟毋丘秀,也逃去了东吴。毋丘氏与文氏两家的人,凡是留在魏国的,都一齐被司马师屠杀。母族、妻族的人也连带遭殃。春二月,文钦之子文鸯带兵袭营,司马师惊吓过度,再加上本来眼睛上就有瘤疾,经常流脓,致使眼睛震出眼眶。最后终于在辛亥日痛死于许昌。
司马师死后,曹髦欲依霍光之例,追加大司马之号以冠大将军,增邑五万户,谥曰武公。但为司马昭所辞,最终谥曰忠武。晋国建立后,追封司马师为景王。司马炎接受禅位后,追封司马师为景皇帝,陵曰峻平,庙称世宗。