庞统年轻时,为人朴钝,没有人赏识。只有他的叔父庞德公十分看重他,认为他不同寻常。当时,颍川人司马徽素有识人之名,庞统前往拜访。交谈后,司马徽对庞统十分欣赏,称他是南州首屈一指的人才。从此,庞统的名声渐渐显赫。庞德公将他与诸葛亮、司马徽并提,说孔明是卧龙,庞统是凤雏,司马徽是水镜。后来,庞统在本郡作了一名功曹。庞统有知人之明,他喜欢评判人品高下,乐于培养别人的声望,但是他称赞别人时,往往超过那人的实际才能,多有溢美之辞。他自己解释说,当今乱世,善人少而恶人多,宣扬好的榜样可以改善世风。
[209年],周瑜帮助刘备攻取荆州,领南郡太守,庞统在周瑜手下作功曹。次年,周瑜去世,庞统送葬到吴地,深受吴人的器重。但之后,庞统返回荆州刘备处,成为一名从事。不久,刘备让庞统试任耒阳县令。庞统在任不理县务,治绩不佳,被免官。吴将鲁肃写信给刘备,推荐庞统,称其非百里之才;诸葛亮也向刘备推荐庞统。于是,刘备召见庞统,与之畅谈后,对他大为器重,任命他为治中从事,并和诸葛亮同为军师中郎将,对他的亲信仅次于诸葛亮。
[211年],刘璋邀请刘备入益州共拒张鲁,使者法正私下向刘备献秘计,请刘备借机谋取益州。刘备犹豫不决,庞统进言劝说刘备不要舍弃良机。刘备赞同庞统的观点,于是留诸葛亮、关羽等人镇守荆州,而自己则带领庞统等人进入益州。同年,刘璋和刘备在涪城相会,庞统献策借机擒住刘璋,刘备疑心立足未稳,拒绝了这个建议。之后,刘璋还于成都,而刘备驻扎在葭萌关。
[212年],刘备在葭萌关屯驻已经一年。庞统就战略问题,向刘备献上三条密计:上计是径袭成都;中计是借口回荆州,送行时计擒杨怀、高沛;下计是回荆州后再慢慢计划取蜀;并总结说不能再这样耗下去,否则凶多吉少。刘备采纳庞统的中计,诱斩杨怀、高沛后,进军成都。
[214年],在围攻雒城的战斗中,庞统中流矢而死,当时只有36岁。刘备极为痛惜,一提到他就忍不住流泪。刘备追赐庞统为关内侯,谥曰靖侯,并任命他的父亲为议郎,后升任谏议大夫。庞统的儿子庞宏,字巨师,因轻傲尚书令陈袛为其所排抑,只作到涪陵太守。庞统的弟弟庞林,以荆州治中从事的身份参加了彝陵之战,兵败后随黄权入魏,封列侯,官至钜鹿太守。