【190年】
曹操举兵,曹休改变姓名转至荆州,又从小道向北回到家乡,见到曹操。曹操对左右说:“这是我家的千里驹啊!”让他与曹丕住在一起,像亲儿子一样对待。曹休经常跟随曹操征伐,曹操让他统领虎豹骑做警卫工作。
【215年】
刘备派将军吴兰屯下辩,曹操派曹洪前去征讨,让曹休为骑都尉,参与曹洪的军事。曹操对曹休说:“你虽是参军,但其实是主帅。”曹洪也听到了这个命令,也把事务委托给曹休处理。刘备派张飞屯固山,欲截断曹军后路。众人狐疑,议论纷纷,曹休说:“如果敌人真要断我们后路,应该伏兵潜行。如今先张声势,则表明他们不能做到。应该趁敌人的军队没有集结,赶快攻击吴兰,吴兰被击破,张飞自会撤走。”曹洪听从了这个建议,进兵攻击吴兰,大破之,张飞果然撤走。
【219年】
曹操从汉中撤出,诸军还于长安,曹休被拜为中领军。
【220年】
曹丕继王位,曹休升为领军将军,参照前后功劳,封东阳亭侯。同年,夏侯惇病逝,曹休升为镇南将军,假节都督各处军事,魏文帝曹丕亲自送行,下车与曹休握手告别。孙权派遣将领屯于历阳,曹休到,击破之,又别遣部队渡江,烧毁敌人芜湖营寨数千家。战后曹休升为征东将军,领扬州刺史,进封安阳乡侯。
【222年】
曹丕征东吴,以曹休为征东大将军,假黄钺,督张辽等及诸州郡二十余军,击破孙权大将吕范等于洞浦。战后曹休被拜为扬州牧。
【226年】
魏明帝曹睿即位,曹休进封长平侯。吴将审德屯皖,曹休击破之,斩获吴德的首级,吴将韩综、翟丹等先后率众投降于曹休。曹休增邑400户,连同先前的共2500户,升为大司马,仍然都督扬州。
【228年】
魏国两路征吴,司马懿从汉水下,曹休率军向寻阳。吴将周鲂伪降诱敌,曹休轻信深入,被吴将陆逊击败,损失万计。曹休退还至石亭,军夜惊,士卒乱,弃甲兵辎重甚多。曹休上书谢罪,曹睿派屯骑校尉杨暨去慰问,礼遇赏赐更加优厚。不久曹休背生恶痈而死,谥曰壮侯,儿子曹肇继嗣。